Fasting as key tone for COVID immunity
Fasting as key tone for COVID immunity
30 September 2022
SARS-CoV-2-induced anorexia triggers systemic metabolic alterations. In a study published in Nature, Karagiannis et al. show that the ketone body β-hydroxybutyrate (BHB) improves COVID-19 disease outcomes. Further, BHB metabolically and functionally reprograms CD4+ T cells, highlighting immunometabolic tuning of immunity in COVID-19.
Infection-induced anorexia is an evolutionarily conserved sickness behaviour that can mediate protective or detrimental immune functions1. Fasting conditions, including anorexia, lead to distinct biochemical alterations in the metabolic fuel supply, including the generation of ketones, and this is associated with alleviated disease symptoms in cancer, cardiovascular disease, and neurodegenerative disease2. Under conditions of fasting, the ketone body β-hydroxybutyrate (BHB) is synthesized in the liver from β-oxidation of free fatty acids and absorbed as an alternative energy source by peripheral tissues, such as the muscles, heart, and brain. Accumulating evidence suggests that BHB not only serves as an energy fuel, but also is a multifunctional molecule with cellular signalling capability, exerting direct effects on immune cells3. Although BHB derived from a ketogenic diet is associated with improved T cell function in humans4, the extent to which it contributes to the severity of SARS-CoV-2 infection, which is characterized by T cell lymphopenia and dysfunction5, remains unclear. In a recent study published in Nature, Karagiannis et al. show that attenuated production of BHB is correlated with impaired CD4+ T cell function in patients with severe COVID-19, and BHB supplementation through a ketogenic diet or oral administration of ketone esters enhances survival of CD4+ T cells and their capacity to produce interferon-γ (IFNγ), thereby boosting the antiviral immune response6 (Fig. 1).
By comparing peripheral blood from patients suffering from acute respiratory distress syndrome (ARDS) induced by SARS-CoV-2, influenza or bacterial respiratory infections, the authors found that patients infected with SARS-CoV-2 had substantially lower serum concentrations of BHB, indicative of dysregulated ketogenesis. While, as expected, serum concentrations of several pro-inflammatory cytokines were elevated in patients with SARS-CoV-2-induced ARDS as compared to those with moderate symptoms or uninfected control participants, interleukin-6 (IL-6) and IL-8 were significantly lower in SARS-CoV-2-induced ARDS than in influenza- or bacteria-induced ARDS, which suggests that cytokine storm might not be a primary driver of severe COVID-19. Previous studies have shown that moderate and severe COVID-19 are associated with altered cellular and systemic metabolism, including reduced levels of amino acids such as tryptophan and cysteine7,8. Therefore, the authors further explored the relationship between BHB and amino acid levels and observed that BHB supplementation increased cell numbers and enhanced IFNγ production in human and mouse type 1 helper (TH1) cells under amino acid-deficient conditions in vitro6. Furthermore, in a preclinical model of SARS-CoV-2 infection, oral administration of ketone esters via drinking water or a ketogenic diet improved antiviral CD4+ T cell functional fitness and viral clearance, resulting in reduced lung injury, faster recovery from weight loss and improved overall survival6. Collectively, this research suggests that BHB is a potential therapeutic target for the treatment of severe COVID-19.
Cellular metabolic alterations are emerging as drivers of T cell dysfunction in many diseases, including COVID-199, and dysfunctional mitochondria are characteristic of T cells in severely ill patients with COVID-1910. Using SCENITH (single-cell energetic metabolism by profiling translation inhibition)11 for single-cell metabolic profiling analysis of CD4+and CD8+ T cells from patients with COVID-19, the authors showed that T cells derived from bronchoalveolar lavage fluid displayed a markedly altered metabolic profile, favouring glycolysis with concomitantly dampened mitochondrial dependence. Further, peripheral blood-derived T cells from these patients had reduced capacity to oxidize both fatty acids and amino acids, which suggests that the overall capacity for mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) is reduced in T cells from patients with COVID-19. Importantly, reduced cysteine levels might also contribute to an imbalanced redox state that could lead to impaired T cell survival in severe COVID-19, although this remains to be tested. Therefore, mitochondrial OXPHOS, which is required for TH1 cell function12, is impaired in severe COVID-19, thereby supporting the notion that both cell-extrinsic and cell-intrinsic metabolic alterations can affect T cell immunity and disease severity in COVID-19 and other diseases9.
Given that BHB generation and T cell responses were impaired in patients with severe COVID-19 and that BHB supplementation improved disease outcomes, the authors next explored how BHB affects T cell metabolism. Upon its ketolysis, which is mediated by the enzyme BDH1 (β-hydroxybutyrate dehydrogenase), BHB serves as an alternative metabolic substrate for mitochondrial OXPHOS13. Accordingly, cell-intrinsic deficiency of BDH1 reverted the BHB-induced improvements in T cell survival and cytokine production, suggesting that the promotion of CD4+ T cell function by BHB is largely dependent on BDH1-mediated ketolysis. The authors then performed a series of in vitro experiments to demonstrate that BHB improves mitochondrial function. First, they showed that BHB-supplemented TH1 cells had elevated basal and maximal mitochondrial respiration and spare respiratory capacity, indicative of improved mitochondrial OXPHOS. Second, using SCENITH analysis, the authors showed that cultured TH1 cells had increased mitochondrial dependence and compromised glycolytic capacity after the addition of BHB. In addition, the ability of CD4+ T cells to metabolize fatty acids and amino acids was enhanced in the presence of BHB. Third, using kinetic tracing experiments with 13C-labelled BHB, the authors showed that BHB was integrated into tricarboxylic acid (TCA) cycle intermediates in TH1 cells. Furthermore, carbons from 13C-labelled BHB were also incorporated into bioenergetic amino acids (for example, glutamate and aspartate) and oxidized glutathione (GSSG), consistent with the upregulated expression of genes encoding enzymes involved in cellular metabolic pathways, such as Cpt1 (fatty acid oxidation), Got1 (amino acid metabolism), and Ndufs8 (OXPHOS). By contrast, carbons from 13C-labelled glucose were entirely found in glycolytic intermediates, including lactate, and the pentose phosphate pathway. Therefore, these results collectively identify BHB as an alternative carbon source in CD4+ T cells that alters cellular metabolism to support mitochondrial function in nutrient-deprived environments.
The disparity in ketosis observed between patients with severe COVID-19 and those with influenza remains to be determined. The synthesis of BHB is tightly regulated with temporal and spatial precision by the expression and catalytic activities of BDH1 and HMGCS2 (ref. 14), which may be underlying factors for impaired BHB production in patients with severe COVID-19. Furthermore, lower serum concentrations of BHB in patients with newly diagnosed COVID-19 might also serve as a predictive risk factor for the development of severe COVID-19, and those patients could be recommended to adopt a ketogenic diet as a therapeutic strategy to enhance antiviral immunity. Finally, the authors showed that PD-1 expression was enhanced on T cells from peripheral blood and bronchoalveolar lavage fluid from patients with COVID-19-associated ARDS and that BHB supplementation reduced PD-1 expression on T cells in vitro and in vivo. As PD-1 is associated with T cell exhaustion or dysfunction in many clinical settings9, it will be interesting to determine whether BHB similarly affects the expression of PD-1 or other exhaustion- or dysfunction-related molecules in other diseases, including chronic infections and cancer.
Overall, this study has identified the ketone body BHB as an alternative carbon source to fuel mitochondrial OXPHOS, thereby metabolically reprogramming TH1 cells and improving antiviral immunity in conditions of infection-induced anorexia. Considering the diverse cellular signalling activities of BHB3, it is possible that BHB alters CD4+ T cell function through additional means such as transcriptional regulation or epigenetic modifications, consistent with a role for BHB in controlling CD8+ memory T cell development via epigenetic regulation15. As metabolic programs are crucial regulators of CD4+ and CD8+ T cell plasticity and heterogeneity9, additional studies are required to address whether BHB and other metabolites induced by a ketogenic diet have similar effects on other types of T cell during viral infection or in other nutrient-deprived contexts, including the tumour microenvironment. In summary, these important findings broaden our knowledge of dietary influence on antiviral immunity and provide new insights into and understanding of the variable morbidity associated with COVID-19.
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00646-1
👇translate to Malay language
Puasa sebagai nada utama imuniti COVID
donshafi911 November 18, 2022
Puasa sebagai nada utama imuniti COVID
30 Jun 2022
Anoreksia yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 mencetuskan perubahan metabolik sistemik. Dalam kajian yang diterbitkan di Nature, Karagiannis et al. tunjukkan bahawa ketone body soda-hydroxybutyrate (BHB) meningkatkan hasil penyakit COVID-19. Selanjutnya, BHB memprogram semula sel CD4+ T secara metabolik dan berfungsi, menonjolkan penyesuaian imuniti imunometabolik pada COVID-19.
Anoreksia yang disebabkan oleh jangkitan ialah tingkah laku penyakit yang dipelihara secara evolusi yang boleh menjadi pengantara fungsi imun yang melindungi atau memudaratkan1. Keadaan puasa, termasuk anoreksia, membawa kepada perubahan biokimia yang berbeza dalam bekalan bahan api metabolik, termasuk penjanaan keton, dan ini dikaitkan dengan gejala penyakit yang dikurangkan dalam kanser, penyakit kardiovaskular, dan penyakit neurodegeneratif2. Di bawah keadaan puasa, badan ketone Turbo-hydroxybutyrate (BHB) disintesis dalam hati dari pengoksidaan asid lemak bebas dan diserap sebagai sumber tenaga alternatif oleh tisu periferal, seperti otot, jantung, dan otak. Pengumpulan bukti menunjukkan bahawa BHB tidak hanya berfungsi sebagai bahan bakar tenaga, tetapi juga merupakan molekul multifungsi dengan kemampuan isyarat selular, memberikan kesan langsung pada sel imun3. Walaupun BHB yang berasal dari diet ketogenik dikaitkan dengan peningkatan fungsi sel T pada manusia4, sejauh mana ia menyumbang kepada keparahan jangkitan SARS-CoV-2, yang dicirikan oleh limfopenia dan disfungsi sel T5, masih belum jelas. Dalam kajian terbaru yang diterbitkan di Nature, Karagiannis et al. tunjukkan bahawa pengeluaran BHB yang dilemahkan berkorelasi dengan fungsi sel CD4 + T yang terganggu pada pesakit dengan COVID-19 yang teruk, dan suplemen BHB melalui diet ketogenik atau pemberian ester keton oral meningkatkan kelangsungan hidup sel CD4+ T dan keupayaannya untuk menghasilkan interferon-spin (IFNy), dengan itu meningkatkan tindak balas imun antivirus6 (Gamb. 1).
Rajah. 1: badan ketone soda-hydroxybutyrate menyokong kecergasan fungsi sel CD4+ T dengan memacu oxphos mitokondria untuk memerangi jangkitan SARS-CoV-2.
Dengan membandingkan darah periferal dari pesakit yang menderita sindrom gangguan pernafasan akut (ARDS) yang disebabkan oleh SARS-CoV-2, influenza atau jangkitan pernafasan bakteria, penulis mendapati bahawa pesakit yang dijangkiti SARS-CoV-2 mempunyai kepekatan BHB serum yang jauh lebih rendah, yang menunjukkan ketogenesis disregulasi. Walaupun, seperti yang dijangkakan, kepekatan serum beberapa sitokin pro-radang meningkat pada pesakit dengan ARD yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 dibandingkan dengan mereka yang mempunyai gejala sederhana atau peserta kawalan yang tidak dijangkiti, interleukin-6 (IL-6) dan IL-8 jauh lebih rendah pada ARD yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 daripada ARD yang disebabkan oleh influenza atau bakteria, yang menunjukkan bahawa ribut sitokin mungkin bukan pemacu utama COVID-19 yang teruk. Kajian terdahulu menunjukkan bahawa COVID-19 sederhana dan teruk dikaitkan dengan metabolisme sel dan sistemik yang berubah, termasuk penurunan kadar asid amino seperti triptofan dan sistein7,8. Oleh itu, penulis meneroka lebih lanjut hubungan antara tahap BHB dan asid amino dan memerhatikan bahawa suplemen BHB meningkatkan bilangan sel dan meningkatkan pengeluaran IFNy pada sel pembantu jenis 1 Manusia dan tikus (TH1) di bawah keadaan kekurangan asid amino pada vitro6. Tambahan pula, dalam model praklinikal jangkitan SARS-CoV-2, pemberian ester keton secara oral melalui air minuman atau diet ketogenik meningkatkan kecergasan fungsi sel CD4+ T antivirus dan pembersihan virus, mengakibatkan kecederaan paru-paru berkurangan, pemulihan lebih cepat daripada penurunan berat badan dan peningkatan keseluruhan survival6. Secara kolektif, penyelidikan ini menunjukkan bahawa BHB adalah sasaran terapi yang berpotensi untuk rawatan COVID-19 yang teruk.
Perubahan metabolik selular muncul sebagai pemacu disfungsi sel T dalam banyak penyakit, termasuk COVID-199, dan mitokondria yang tidak berfungsi adalah ciri sel T pada pesakit yang sakit teruk dengan COVID-1910. Menggunakan SCENITH (metabolisme energetik sel tunggal dengan penghambatan terjemahan profil) 11 untuk analisis profil metabolik sel tunggal sel CD4 + dan CD8+ T dari pesakit dengan COVID-19, penulis menunjukkan bahawa sel T yang berasal dari cecair lavage bronchoalveolar menunjukkan profil metabolik yang berubah dengan ketara, memihak kepada glikolisis dengan ketergantungan mitokondria yang dibasahi secara bersamaan. Selanjutnya, sel T yang berasal dari darah periferal dari pesakit ini telah mengurangkan keupayaan untuk mengoksidasi kedua-dua asid lemak dan asid amino, yang menunjukkan bahawa kapasiti keseluruhan untuk fosforilasi oksidatif mitokondria (OXPHOS) dikurangkan dalam sel T dari pesakit dengan COVID-19. Yang penting, penurunan kadar sistein juga dapat menyumbang kepada keadaan redoks yang tidak seimbang yang dapat menyebabkan gangguan kelangsungan hidup sel T pada COVID-19 yang teruk, walaupun ini masih harus diuji. Oleh itu, oxphos mitokondria, yang diperlukan untuk fungsi sel TH112, terjejas dalam COVID-19 yang teruk, dengan itu menyokong tanggapan bahawa kedua-dua perubahan metabolik sel-ekstrinsik dan sel-intrinsik boleh menjejaskan imuniti sel T dan keterukan penyakit dalam COVID-19 dan penyakit lain9.
Memandangkan tindak balas generasi BHB dan sel T terganggu pada pesakit dengan COVID-19 yang teruk dan suplemen BHB meningkatkan hasil penyakit, penulis seterusnya meneroka bagaimana BHB mempengaruhi metabolisme sel T. Apabila ketolisisnya, yang dimediasi oleh enzim BDH1( flash-hydroxybutyrate dehydrogenase), BHB berfungsi sebagai substrat metabolik alternatif untuk oxphos13 mitokondria. Oleh itu, kekurangan sel-intrinsik BDH1 mengembalikan peningkatan yang disebabkan oleh BHB dalam kelangsungan hidup sel T dan pengeluaran sitokin, menunjukkan bahawa promosi fungsi sel CD4+ T oleh BHB sangat bergantung pada KETOLISIS yang dimediasi BDH1. Penulis kemudian melakukan satu siri eksperimen in vitro untuk menunjukkan bahawa BHB meningkatkan fungsi mitokondria. Pertama, mereka menunjukkan bahawa sel Th1 yang dilengkapi BHB telah meningkatkan pernafasan mitokondria basal dan maksimum dan kapasiti pernafasan ganti, yang menunjukkan peningkatan oxphos mitokondria. Kedua, dengan menggunakan analisis SCENITH, penulis menunjukkan bahawa sel Th1 yang dikultur telah meningkatkan ketergantungan mitokondria dan menjejaskan keupayaan glikolitik setelah penambahan BHB. Di samping itu, kemampuan sel CD4+ T untuk memetabolisme asid lemak dan asid amino ditingkatkan dengan adanya BHB. Ketiga, dengan menggunakan eksperimen Penelusuran kinetik dengan BHB berlabel 13c, penulis menunjukkan bahawa BHB disatukan ke dalam perantaraan kitaran asid tricarboxylic (TCA) dalam sel TH1. Selanjutnya, karbon dari BHB berlabel 13c juga dimasukkan ke dalam asid amino bioenergetik (misalnya, glutamat dan aspartat) dan glutathione teroksidasi (GSSG), selaras dengan ekspresi gen yang dikawal selia yang mengekod enzim yang terlibat dalam jalur metabolik selular, seperti Cpt1 (pengoksidaan asid lemak), Got1 (metabolisme asid amino), dan Ndufs8 (OXPHOS). Sebaliknya, karbon daripada glukosa berlabel 13c ditemui sepenuhnya dalam perantaraan glikolitik, termasuk laktat, dan laluan pentosa fosfat. Oleh itu, hasil ini secara kolektif mengenal pasti BHB sebagai sumber karbon alternatif dalam sel CD4+ T yang mengubah metabolisme sel untuk menyokong fungsi mitokondria dalam persekitaran yang kekurangan nutrien.
Perbezaan ketosis yang diperhatikan antara pesakit dengan COVID-19 yang teruk dan mereka yang menghidap influenza masih harus ditentukan. Sintesis BHB dikawal ketat dengan ketepatan temporal dan spatial oleh ekspresi dan aktiviti pemangkin BDH1 dan HMGCS2 (ref. 14), yang mungkin menjadi faktor asas untuk pengeluaran BHB terjejas pada pesakit dengan COVID-19 yang teruk. Tambahan pula, kepekatan serum BHB yang lebih rendah pada pesakit dengan COVID-19 yang baru didiagnosis mungkin juga berfungsi sebagai Faktor Risiko ramalan untuk perkembangan COVID-19 yang teruk, dan pesakit tersebut boleh disyorkan untuk mengamalkan diet ketogenik sebagai strategi terapeutik untuk meningkatkan imuniti antivirus. Akhirnya, penulis menunjukkan bahawa ekspresi PD-1 ditingkatkan pada sel T dari darah periferal dan cecair lavage bronchoalveolar dari pesakit dengan ARD yang berkaitan dengan COVID-19 dan bahawa suplemen BHB mengurangkan ekspresi PD-1 pada sel T secara in vitro dan In vivo. Oleh kerana PD-1 dikaitkan dengan keletihan sel T atau disfungsi dalam banyak keadaan klinikal9, akan menarik untuk menentukan sama ada BHB juga mempengaruhi ekspresi PD-1 atau molekul lain yang berkaitan dengan keletihan atau disfungsi pada penyakit lain, termasuk jangkitan kronik dan barah.
Secara keseluruhan, kajian ini telah mengenal pasti badan keton BHB sebagai sumber karbon alternatif untuk menjana OKSFOS mitokondria, dengan itu memprogram semula sel TH1 secara metabolik dan meningkatkan imuniti antivirus dalam keadaan anoreksia yang disebabkan oleh jangkitan. Memandangkan pelbagai aktiviti isyarat selular BHB3, ada kemungkinan BHB mengubah fungsi sel CD4+ T melalui cara tambahan seperti peraturan transkrip atau pengubahsuaian epigenetik, selaras dengan peranan BHB dalam mengawal pembangunan sel T memori CD8+ melalui peraturan epigenetik15. Oleh kerana program metabolik adalah pengatur penting keplastikan sel CD4+ dan CD8+ T dan heterogeneiti9, kajian tambahan diperlukan untuk menangani sama ada BHB dan metabolit lain yang disebabkan oleh diet ketogenik mempunyai kesan yang serupa pada jenis sel T lain semasa jangkitan virus atau dalam konteks kekurangan nutrien lain, termasuk persekitaran mikro tumor. Ringkasnya, penemuan penting ini memperluas pengetahuan kita mengenai pengaruh diet terhadap imuniti antivirus dan memberikan pandangan baru dan pemahaman mengenai morbiditi berubah-ubah yang berkaitan dengan COVID-19.
No comments:
Post a Comment